Ключові слова
фармакогенетика
ген
транспортер
ABCB1
ABCG2
CYP3A4
CYP3A5
SLCO1B1
Як цитувати
Анотація
Вступ. Наразі інгібітори гідроксиметилглутарил-коензим А-редуктази (статини) є одними з найбільш поширених гіполіпідемічних лікарських засобів в усьому світі. Однак, на сьогоднішній день проблеми недостатньої результативності статинотерапії та розвитку у пацієнтів небажаних побічних ефектів залишаються не до кінця вирішеними. Визначення ключових варіантів в генах, білкові продукти яких беруть участь в метаболізмі статинів, та їх впливу на носіїв під час терапії може покращити ефективність лікування статинами та допомогти запобігти небажаним побічним ефектам, а отже може бути цінним інструментом для клініцистів під час моніторингу процесу лікування пацієнтів, яким були призначені ці лікарські засоби.
Мета. Узагальнити наявну в літературі інформацію щодо варіантів в генах, які впливають на ефективніть та безпечність застосування статинів під час лікування.
Матеріали та методи. Проведено оцінку сучасних літературних джерел, присвячених ролі поліморфних генетичних варіантів в ефективності та безпечності застосування статинів. Пошук проводився у базах даних Scopus, Web of Science, Google Scholar та PubMed.
Результати. Описано хімічну структуру та метаболізм статинів. Представлено огляд сучасної літератури, присвяченої впливу варіантів в генах ABCB1, ABCG2, CYP3A4, CYP3A5 та SLCO1B1 на ефективність терапії статинами та розвиток у пацієнтів небажаних побічних ефектів. Доведено, що ці гени пов’язані з фармакодинамікою та фармакокінетикою статинів, що впливає на їх ефективність і безпечне застосування.
Висновки. Оскільки останні дослідження продемонстрували вплив білкових транспортерів, таких як ABCB1, ABCG2, OATP і BCRP, а також cистеми цитохрому P450 на фармакокінетику та фармакодинаміку статинів, необхідні подальші масштабні дослідження, зосереджені та транспортерах ліків. Огляд був сфокусований на пошуках кореляції між поліморфними варіантами в генах, які кодують згадані транспортери та ферменти CYP і ефективністю та безпекою статинів. Представлені дані літератури підкреслюють важливість фармакогенетичних досліджень статинів, які можуть бути корисні клініцистам для зведення до мінімуму негативних наслідків прийому даних лікарських засобів та підвищення ефективності лікування пацієнтів, які є носіями алелів ризику.
Посилання
Turner, R.M., Radman, I., Bozina, N., & Alfirevic, A. (2020). Pharmacogenetics and statin-related myopathy: what do we know? Pharmacogenomics, 21(12), 821-825. https://doi.org/10.2217/pgs-2020-0041
Ahangari, N., Doosti, M., Ghayour Mobarhan, M., Sahebkar, A., Ferns, G.A., & Pasdar, A. (2020). Personalised medicine in hypercholesterolaemia: the role of pharmacogenetics in statin therapy. Ann Med., 52(8), 462-470. https://doi.org/10.1080/07853890.2020.1800074
Murphy, C., Deplazes, E., Cranfield, C. G., & Garcia, A. (2020). The role of structure and biophysical properties in the pleiotropic effects of statins. International journal of molecular sciences, 21(22), 8745. https://doi.org/10.3390/ijms21228745
Patel, K. K., Sehgal, V. S., & Kashfi, K. (2022). Molecular targets of statins and their potential side effects: Not all the glitter is gold. European Journal of Pharmacology, 922, 174906. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.174906
Ricci, G., Ciccone, M. M., Giordano, P., & Cortese, F. (2019). Statins: Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Cost-Effectiveness Analysis. Curr Vasc Pharmacol., 17(3), 213-221. https://doi.org/10.2174/1570161116666180706144824
Schoop, V., Martello, A., Eden, E. R., & Höglinger, D. (2021). Cellular cholesterol and how to find it. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 1866(9):158989. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2021.158989
Chen, W. H., Chen, C. H., Hsu, M. C., Chang, R. W., Wang, C. H., & Lee, T. S. (2024). Advances in the molecular mechanisms of statins in regulating endothelial nitric oxide bioavailability: Interlocking biology between eNOS activity and L-arginine metabolism. Biomed Pharmacother., 171:116192. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116192
Guan, Z.W., Wu, K. R., Li, R., Yin, Y., Li, X. L., Zhang, S. F., & Li, Y. (2019). Pharmacogenetics of stati ns treatment: Efficacy and safety. J Clin Pharm Ther., 44(6), 858-867. https://doi.org/10.1111/jcpt.13025
Ingelman-Sundberg, M., Mkrtchian, S., Zhou, Y., & Lauschke, V. M. (2018). Integrating rare genetic variants into pharmacogenetic drug response predictions. Hum Genomics, 12(1), 26. https://doi.org/10.1186/s40246-018-0157-3
Kiander, W., Sjöstedt, N., Manninen, R., Jaakkonen, L., Vellonen, K. S., Neuvonen, M., Niemi, M., Auriola, S., & Kidron, H. (2022). Functional in vitro characterization of SLCO1B1 variants and simulation of the clinical pharmacokinetic impact of impaired OATP1B1 function. Eur J Pharm Sci, 176:106246. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106246
Merćep, I., Radman, I., Trkulja, V., Božina, T., Šimičević, L., Budimir, E., Ganoci, L., & Božina, N. (2022). Loss of function polymorphisms in SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056) and ABCG2 (c.421C>A, rs2231142) genes are associated with adverse events of rosuvastatin: a case-control study. Eur J Clin Pharmacol., 78(2), 227-236. https://doi.org/10.1007/s00228-021-03233-7
Du ,Y., Wang, S., Chen, Z., Sun, S., Zhao, Z., Li, X. (2018). Association of SLCO1B1 Polymorphisms and Atorvastatin Safety and Efficacy: A Meta-analysis. Curr Pharm Des. 2018;24(34):4044-4050. https://doi.org/10.2174/1381612825666181219163534
Zubiaur, P,. Benedicto, M. D., Villapalos-García, G., Navares-Gómez, M., Mejía-Abril, G., Román, M., Martín-Vílchez, S., Ochoa, D., Abad-Santos, F (2021). SLCO1B1 Phenotype and CYP3A5 Polymorphism Significantly Affect AtorvastatinBioavailability. J Pers Med. 2021;11(3):204. https://doi.org/10.3390/jpm11030204
Xia, B., Liu, X., Li, Y., Liu, Y., Sun, W., Chen, J., ... & Cheng, H. (2023). The Chinese-Han Population Carrying Wild-type Genotypes of SLCO1B1 388A> G, SLCO1B1 521T> C, CYP3A4 1B, CYP3A4 1G, and CYP3A5* 3 Exhibits a Significant Alteration in the Pharmacokinetics of Atorvastatin Calcium. Journal of Pharmaceutical Research International, 35(27), 1-14. https://doi.org/10.9734/jpri/2023/v35i277440
Wagner, J. B., Abdel-Rahman, S., Van Haandel, L., Gaedigk, A., Gaedigk, R., Raghuveer, G., Kauffman, R., & Leeder, J. S. (2018). Impact of SLCO1B1 Genotype on Pediatric Simvastatin Acid Pharmacokinetics. J Clin Pharmacol, 58(6), 823-833. https://doi.org/10.1002/jcph.1080
Castilla-Guerra, L Xiao, Z. J., & Zhao, S., M. D. C., Leon-Jimenez, D., & Rico-Corral, M. A. (2019). Statins in ischemic stroke prevention: what have we learned in the post-SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) decade?. Current Treatment Options in Neurology, 21, 1-17. https://doi.org/10.1007/s11940-019-0563-4
Zhao, W., Xiao, Z. J., & Zhao, S. P. (2019). The benefits and risks of statin therapy in ischemic stroke: a review of the literature. Neurology India, 67(4), 983. https://doi.org/10.4103/0028-3886.266274
Lönnberg, K. I., Tornio, A., Hirvensalo, P., Keskitalo, J., Mustaniemi, A. L., Kiiski, J. I., ... & Niemi, M. (2023). Real-world pharmacogenetics of statin intolerance: effects of SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 variants. Pharmacogenetics and Genomics, 33(7), 153-160. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000504
Wu, X,. Gong, C., Weinstock, J., Cheng, J., Hu ,S., Venners, S. A., Hsu ,Y. H., Wu, S., Zha, X., Jiang, S., Li, Y., Pan, F., & Xu, X. (2018). Associations of the SLCO1B1 Polymorphisms With Hepatic Function, Baseline Lipid Levels, and Lipid-lowering Response to Simvastatin in Patients With Hyperlipidemia. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(9_suppl):240S-247S. https://doi.org/10.1177/1076029618805863
Berewela, D. A. M. (2020). The Pharmacogenetics of Cytochrome P-450 and its Effect on Drug Metabolism. Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 10, 219-223. https://doi.org/10.22270/jddt.v10i5-s.4473
Gezer, E., Cevik, M., Akdeniz, C. S., Canbolat, I. P., Yurdakul, S., Sunbul, M., & Cagatay, P. (2021). CYP3A4 1B Gene Polymorphism in Coronary Artery Disease Patients with Obesity Undergoing Statin Treatment. Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine (Formerly Current Pharmacogenomics), 18(1), 18-23. https://doi.org/10.2174/1875692118666210308121530
Hirota, T., Fujita, Y., & Ieiri, I. (2020). An updated review of pharmacokinetic drug interactions and pharmacogenetics of statins. Expert Opin Drug Metab Toxicol., 16(9), 809-822. https://doi.org/10.1080/17425255.2020.1801634
Elalem, E. G., Jelani, M., Khedr, A., Ahmad, A., Alaama, T.Y., Alaama, M. N., Al-Kreathy, H. M., & Damanhouri, Z. A. (2022). Association of cytochromes P450 3A4*22 and 3A5*3 genotypes and polymorphism with response to simvastatin in hypercholesterolemia patients. PLoS One, 17(7), e0260824. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0260824
Mulder, T. A., van Eerden, R. A., de With, M., Elens, L., Hesselink, D. A., Matic, M., & van Schaik, R. H. (2021). CYP3A4∗ 22 genotyping in clinical practice: Ready for implementation?. Frontiers in Genetics, 12, 711943. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.711943
Hirvensalo, P., Tornio, A., Neuvonen, M., Kiander, W., Kidron, H., Paile-Hyvärinen, M., ... & Niemi, M. (2018). Enantiospecific Pharmacogenomics of Fluvastatin. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 123, 7-7. https://doi.org/10.1002/cpt.1463
Su, J., Xu, H., Yang, J., Yu, Q., Yang, S., Zhang, J., Yao, Q., Zhu, Y., Luo, Y., Ji, L., Zheng, Y., & Yu, J. (2015). ABCB1 C3435T polymorphism and the lipid-lowering response in hypercholesterolemic patients on statins: a meta-analysis. Lipids Health Dis., 14:122. https://doi.org/10.1186/s12944-015-0114-2
Bharath, G., Vishnuprabu, D.P., Preethi, L., Nagappan, A.S., Dhianeshwaran Isravanya , R.T., Bhaskar, L.V., Swaminathan, N., & Munirajan, A.K. (2022). SLCO1B1 and ABCB1 variants synergistically influence the atorvastatin treatment response in South Indian coronary artery disease patients. Pharmacogenomics, 23(12), 683-694. https://doi.org/10.2217/pgs-2022-0044
Lehtisalo, M., Taskinen ,S., Tarkiainen, E.K., Neuvonen, M., Viinamäki, J., Paile-Hyvärinen, M., Lilius, T.O., Tapaninen, T., Backman, J.T., Tornio, A., & Niemi, M. (2023). A comprehensive pharmacogenomic study indicates roles for SLCO1B1, ABCG2 and SLCO2B1 in rosuvastatin pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol.,89(1), 242-252. https://doi.org/10.1111/bcp.15485
Futatsugi, A., Toshimoto, K., Yoshikado, T., Sugiyama, Y., & Kato, Y. (2018). Evaluation of Alteration in Hepatic and Intestinal BCRP Function In Vivo from ABCG2 c.421C>A Polymorphism Based on PBPK Analysis of Rosuvastatin. Drug Metab Dispos., 46(5), 749-757. https://doi.org/10.1124/dmd.117.078816
Zhang, D., Ding, Y., Wang, X., Xin, W., Du, W., Chen, W., Zhang, X., & Li, P.(2020). Effects of ABCG2 and SLCO1B1 gene variants on inflammation markers in patients with hypercholesterolemia and diabetes mellitus treated with rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol, 76(7), 939-946. https://doi.org/10.1007/s00228-020-02882-4
Song, Y., Lim, H. H., Yee, J, Yoon, H.Y., & Gwak, H. S. (2022). The Association between ABCG2 421C>A (rs2231142) Polymorphism and Rosuvastatin Pharmacokinetics: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pharmaceutics, 14(3), 501. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14030501
Zhang ,L., Lv, H., Zhang, Q., Wang ,D., Kang, X., Zhang, G., & Li, X. (2019). Association of SLCO1B1 and ABCB1 Genetic Variants with Atorvastatin-induced Myopathy in Patients with Acute Ischemic Stroke. Curr Pharm Des., 25(14), 1663-1670. https://doi.org/10.2174/1381612825666190705204614
Qu, K. K., Zhang, C. N., Dong, L. X., Wang, S. S., Zhang, Z. D., & Zhang, L. (2020) Association of ABCB1 polymorphisms with lipid homeostasis and liver injury response to atorvastatin in the Chinese population. Can J Physiol Pharmacol., 98(1), 15-22. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0339
Trinder, M., Francis, G. A., & Brunham, L. R. (2020). Association of monogenic vs polygenic hypercholesterolemia with risk of atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA cardiology, 5(4), 390-399. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2019.5954
Wadström, B. N., Wulff, A. B., Pedersen, K. M., Jensen, G. B., & Nordestgaard, B. G. (2022). Elevated remnant cholesterol increases the risk of peripheral artery disease, myocardial infarction, and ischaemic stroke: a cohort-based study. European heart journal, 43(34), 3258-3269. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab705
Langsted, A., Madsen, C. M., & Nordestgaard, B. G. (2020). Contribution of remnant cholesterol to cardiovascular risk. Journal of internal medicine, 288(1), 116-127. https://doi.org/10.1111/joim.13059
Øvrehus, K. A., Diederichsen, A., Grove, E. L., Steffensen, F. H., Mortensen, M. B., Jensen, J. M., Mickley, H., Nielsen, L. H., Busk, M., Sand, N. P. R., Lambrechtsen, J., Riis, A. H., Andersen, I. T., Bøtker, H. E., & Nørgaard, B. L. (2021). Reduction of Myocardial Infarction and All-Cause Mortality Associated to Statins in Patients Without Obstructive CAD. JACC Cardiovasc Imaging, 14(12), 2400-2410. https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2021.05.022
Schubert, J., Lindahl, B., Melhus, H., Renlund, H., Leosdottir, M., Yari, A., Ueda, P., James, S., Reading, S. R., Dluzniewski, P. J., Hamer, A. W., Jernberg, T., & Hagström, E. (2021). Low-density lipoprotein cholesterol reduction and statin intensity in myocardial infarction patients and major adverse outcomes: a Swedish nationwide cohort study. Eur Heart J., 42(3), 243-252. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa1011
Lutai, Y. M., Parkhomenko, A.N., Dosenko, V. E., Shumakov, A.V. (2020). Otsinka efektyvnosti statyniv u patsiientiv iz hostrym infarktom miokarda zi stiikoiu elevatsiieiu sehmenta ST zalezhno vid polimorfizmu T–786→S promotoru hena endotelialnoi NO-syntetazy. Ukr. med. chasopys, 2 (136), T. 2 – III/IV. https://doi.org/10.32471/umj.1680-3051.136.174368
Ruan, J., Meng, H., Chen, Y., Yan, Z., Li, X., & Meng, F. (2022). Expression of ATP-binding cassette subfamily B member 1 gene in peripheral blood of patients with acute myocardial infarction. Bioengineered, 13(4), 11095-11105. https://doi.org/10.1080/21655979.2022.2068881
Qi, L., Liang, W., Qiao, H., Wang, R., Han, J., Xing, X., & Hu, Y. (2021). Association of CYP2C19 and CYP3A5 gene polymorphisms with myocardial infarction. Zhonghua yi xue yi Chuan xue za zhi= Zhonghua Yixue Yichuanxue Zazhi= Chinese Journal of Medical Genetics, 38(1), 87-91. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn511374-20200825-00622
Patel, U., Malik, P., Dave, M., DeMasi, M. S., Lunagariya, A., Jani, V. B., & Dhamoon, M. S. (2019). The lipid paradox among acute ischemic stroke patients-a retrospective study of outcomes and complications. Medicina, 55(8), 475. https://doi.org/10.3390/medicina55080475
Christophe, B., Karatela, M., Sanchez, J., Pucci, J., & Connolly, E. S. (2020). Statin therapy in ischemic stroke models: a meta-analysis. Translational stroke research, 11, 590-600. https://doi.org/10.1007/s12975-019-00750-7
Vitturi, B. K., & Gagliardi, R. J. (2020). Effects of statin therapy on outcomes of ischemic stroke: a real-world experience in Brazil. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 78, 461-467. https://doi.org/10.1590/0004-282X20200027
Wasim, R., Ansari, T. M., Ahsan, F., Siddiqui, M. H., Singh, A., Shariq, M., & Parveen, S. (2022). Pleiotropic benefits of statins in cardiovascular diseases. Drug Research, 72(09), 477-486. https://doi.org/10.1055/a-1873-1978
Liu, T., Jiang, F., Liu, X., Zhang, H., Wang, L., Liu, W., & Wang, X. (2018). Association of ABCG2 polymorphisms with ischemic stroke in a Chinese population. Annals of Human Genetics, 82(5), 325-330. https://doi.org/10.1111/ahg.12258
Kee, P. S., Chin, P. K. L., Kennedy, M. A., & Maggo, S. D. S. (2020). Pharmacogenetics of Statin-Induced Myotoxicity. Front Genet., 11:575678. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.575678
Gao, N., Tang, H., Gao, L., Tu, G., Luo, H., & Xia, Y. (2020). CYP3A4 and CYP11A1 variants are risk factors for ischemic stroke: a case control study. BMC neurology, 20, 1-10. https://doi.org/10.1186/s12883-020-1628-4
Qi, L., Liu, Y., Qi, M., Peng, Y., Sun, G., & Yue, Y. (2023). Analysis of the association of CYP450 gene polymorphisms with ischemic stroke. Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi= Zhonghua yixue yichuanxue zazhi= Chinese journal of medical genetics, 40(4), 500-504. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn511374-20221115-00789
Ruscica, M., Ferri, N., Banach, M., Sirtori, C. R., & Corsini, A. (2022). Side effects of statins: from pathophysiology and epidemiology to diagnostic and therapeutic implications. Cardiovascular Research, 118(17), 3288-3304. https://doi.org/10.1093/cvr/cvac020
Tournadre, A. (2020). Statins, myalgia, and rhabdomyolysis. Joint Bone Spine, 87(1), 37-42. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2019.01.018
Mollazadeh, H., Tavana, E., Fanni, G., Bo, S., Banach, M., Pirro, M., ... & Sahebkar, A. (2021). Effects of statins on mitochondrial pathways. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 12(2), 237-251. https://doi.org/10.1002/jcsm.12654
Cooper‐DeHoff, R. M., Niemi, M., Ramsey, L. B., Luzum, J. A., Tarkiainen, E. K., Straka, R. J., ... & Voora, D. (2022). The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and statin‐associated musculoskeletal symptoms. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 111(5), 1007-1021. https://doi.org/10.1002/cpt.2557
Lu, B., Sun, L., Seraydarian, M., Hoffmann, T. J., Medina, M.W., Risch, N., Iribarren, C., Krauss, R. M., & Oni-Orisan, A. (2021). Effect of SLCO1B1 T521C on Statin-Related Myotoxicity With Use of Lovastatin and Atorvastatin. Clin Pharmacol Ther.110(3), 733-740. https://doi.org/10.1002/cpt.2337
Xiang, Q., Chen, S. Q., Ma, L. Y., Hu, K., Zhang, Z., Mu, G. Y., Xie, Q. F., Zhang, X. D., & Cui, Y. M. (2018). Association between SLCO1B1 T521C polymorphism and risk of statin-induced myopathy: a meta-analysis. Pharmacogenomics J., 18(6), 721-729. https://doi.org/10.1038/s41397-018-0054-0
Horodinschi, R. N., Stanescu, A. M. A., Bratu, O. G., Pantea Stoian, A., Radavoi, D. G., & Diaconu, C. C. (2019). Treatment with statins in elderly patients. Medicina, 55(11), 721. https://doi.org/10.3390/medicina55110721
Meurer, L., & Cohen, S. M. (2020). Drug-induced liver injury from statins. Clinics in Liver Disease, 24(1), 107-119. https://doi.org/10.1016/j.cld.2019.09.007
Sattar, N. (2023). Statins and diabetes: What are the connections?. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 37(3), 101749. https://doi.org/10.1016/j.beem.2023.101749
Wu, J., Wang, X., Chen, H., Yang, R., Yu, H., Wu, Y., & Hu, Y. (2022). Type 2 Diabetes Risk and Lipid Metabolism Related to the Pleiotropic Effects of an ABCB1 Variant: A Chinese Family-Based Cohort Study. Metabolites, 12(9), 875. https://doi.org/10.3390/metabo12090875
Szabó, E., Kulin, A., Mózner, O., Korányi, L., Literáti-Nagy, B., Vitai, M., ... & Várady, G. (2021). Potential role of the ABCG2-Q141K polymorphism in type 2 diabetes. Plos one, 16(12), e0260957. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0260957
Zhao, X., Tang, X., Xu, J., Liu, R., Huang, K., Li, J., ... & Yuan, J. (2022). Novel polymorphism of the HMGCR gene related to the risk of diabetes in premature triple‐vessel disease patients. The Journal of Gene Medicine, 24(9), e3445. https://doi.org/10.1002/jgm.3445
Jamwal, R., De La Monte, S. M., Ogasawara, K., Adusumalli, S., Barlock, B. B., & Akhlaghi, F. (2018). Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes are associated with decreased CYP3A4 protein expression and activity in human liver. Molecular pharmaceutics, 15(7), 2621-2632. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.8b00159
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.