Ключові слова
моделювання фокальної ішемії головного мозку
нейропротектори
антиоксиданти
Як цитувати
Анотація
Вступ. Тиронаміни належать до агоністів рецепторів слідових амінів в головному мозку TAAR1. Описано механізм активації процесів аутофагії і нейропластичності під дією синтетичного аналога тиронамінів – 4-(4-(2-аміноетокси)бензил)аніліну. Оскільки найбільш поширеними серед неврологічних захворювань залишаються цереброваскулярні порушення, то розробка і впровадження ліків з нейропротекторними властивостями вважається перспективною стратегією для лікування і реабілітації хворих з ішемічним інсультом.
Метою дослідження було виявити вплив 4-(4-(2-аміноетокси)бензил)аніліну на активність ГПО, СОД і динаміку змін рівня ТБК-АП в мозку щурів після моделювання фокальної ішемії шляхом транзиторної оклюзії лівої середньої мозкової артерії.
Матеріали та методи. Був виконаний синтез 4-(4-(2-аміноетокси)бензил)аніліну. Проводилось спостереження за змінами активності антиоксидантних ферментів і накопиченням вторинних продуктів ПОЛ, що реагують з тиобарбитуровою кислотою (ТБК-АП), в гомогенатах мозку щурів після ін’єкції досліджуваної сполуки в різному дозуванні, а також через 24 години після моделюванні фокальної ішемії. Наявність неврологічного дефіциту у піддослідних щурів підтверджувалась за шкалою Гарсіа і тестуванням на витягування передньої кінцівки.
Результати. Статистична розробка отриманих результатів дозволила знайти сильний зв'язок між кількістю введеного аналога і зростанням активності ГПО в нейронах здорових тварин, а також помірний зв'язок між тією ж кількістю і збільшенням рівня ТБК-АП. У 80% щурів оклюзія лівої середньої мозкової артерії призводила до виражених сенсомоторних порушень. Через 24 години після введення синтетичного аналогу тиронаміну в гомогенатах ураженої лівої півкулі достовірно підвищувалась активність глутатіонпероксидази, і знижувався вміст ТБК-АП, також спостерігалась тенденція до активації СОД.
Висновки. Отримані дані свідчать про позитивний вплив 4-(4-(2-аміноетокси)бензил)аніліну на ферменти АОЗ в головному мозку у інтактних щурів і після моделювання фокальної ішемії, що дає підстави продовжувати дослідження сполуки з метою виявлення віддалених нейропротекторних ефектів.
Посилання
Bunzow, J. R., Sonders, M. S., Arttamangkul, S., Harrison, L. M., Zhang, G., Quigley, D. I., Darland, T., Suchland, K. L., Pasumamula, S., Kennedy, J. L., Olson, S. B., Magenis, R. E., Amara, S. G., & Grandy, D. K. (2001). Amphetamine, 3,4-Methylenedioxymethamphetamine, Lysergic Acid Diethylamide, and Metabolites of the Catecholamine Neurotransmitters Are Agonists of a Rat Trace Amine Receptor. Molecular Pharmacology, 60(6), 1181–1188. https://doi.org/10.1124/mol.60.6.1181
Scanlan, T. S., Suchland, K. L., Hart, M. E., Chiellini, G., Huang, Y., Kruzich, P. J., Frascarelli, S., Crossley, D. A., Bunzow, J. R., Ronca-Testoni, S., Lin, E. T., Hatton, D., Zucchi, R., & Grandy, D. K. (2004). 3-Iodothyronamine is an endogenous and rapid-acting derivative of thyroid hormone. Nature Medicine, 10(6), 638–642. https://doi.org/10.1038/nm1051
Chiellini, G., Nesi, G., Digiacomo, M., Malvasi, R., Espinoza, S., Sabatini, M., Frascarelli, S., Laurino, A., Cichero, E., Macchia, M., Gainetdinov, R. R., Fossa, P., Raimondi, L., Zucchi, R., & Rapposelli, S. (2015). Design, Synthesis, and Evaluation of Thyronamine Analogues as Novel Potent Mouse Trace Amine Associated Receptor 1 (m TAAR1) Agonists. Journal of Medicinal Chemistry, 58(12), 5096–5107. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00526
Bellusci, L., Runfola, M., Carnicelli, V., Sestito, S., Fulceri, F., Santucci, F., Lenzi, P., Fornai, F., Rapposelli, S., Origlia, N., Zucchi, R., & Chiellini, G. (2020). Endogenous 3-iodothyronamine (T1Am) and synthetic thyronamine-like analog SG-2 act as novel pleiotropic neuroprotective agents through the modulation of SIRT6. Molecules, 25(5), 1–14. https://doi.org/10.3390/molecules25051054
Bellusci, L., Laurino, A., Sabatini, M., Sestito, S., Lenzi, P., Raimondi, L., Rapposelli, S., Biagioni, F., Fornai, F., Salvetti, A., Rossi, L., Zucchi, R., & Chiellini, G. (2017). New insights into the potential roles of 3-Iodothyronamine (T1AM) and newly developed thyronamine-like TAAR1 agonists in neuroprotection. Frontiers in Pharmacology, 8(DEC), 1–17. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00905
Xiong, X. Y., Liu, L., & Yang, Q. W. (2018). Refocusing neuroprotection in cerebral reperfusion era: New challenges and strategies. Frontiers in Neurology, 9(APR), 1–11. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00249
Li, Y., & Zhang, J. (2021). Animal models of stroke. Animal Models and Experimental Medicine, 4(3), 204–219. https://doi.org/10.1002/ame2.12179
Tao, T., Liu, M., Chen, M., Luo, Y., Wang, C., Xu, T., Jiang, Y., Guo, Y., & Zhang, J. H. (2020). Natural medicine in neuroprotection for ischemic stroke: Challenges and prospective. Pharmacology & Therapeutics, 216, 107695. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107695
Gencarelli, M., Lodovici, M., Bellusci, L., Raimondi, L., & Laurino, A. (2022). Redox Properties of 3-Iodothyronamine (T1AM) and 3-Iodothyroacetic Acid (TA1). International Journal of Molecular Sciences, 23(5), 2718. https://doi.org/10.3390/ijms23052718
Sharipov, R. R., Коtsiuruba, A. V., Kopyak B. S., Sagach V.F. (2014). Induction of oxidative stress in heart mitochondria of brain of focal ischemia-reperfusion and protective effect of ecdysterone. Fiziol. Zh., 60 (3), 11-17.
Encarnacion, A., Horie, N., Keren-Gill, H., Bliss, T. M., Steinberg, G. K., & Shamloo, M. (2011). Long-term behavioral assessment of function in an experimental model for ischemic stroke. Journal of Neuroscience Methods, 196(2), 247–257. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2011.01.010
Cox, P. A., Reid, M., Leach, A. G., Campbell, A. D., King, E. J., & Lloyd-Jones, G. C. (2017). Base-Catalyzed Aryl-B(OH)2 Protodeboronation Revisited: From Concerted Proton Transfer to Liberation of a Transient Aryl Anion. Journal of the American Chemical Society, 139(37), 13156–13165. https://doi.org/10.1021/jacs.7b07444
Lennox, A. J. J., & Lloyd-Jones, G. C. (2014). Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews, 43(1), 412–443. https://doi.org/10.1039/c3cs60197h
Deng, J. Z., Paone, D. V., Ginnetti, A. T., Kurihara, H., Dreher, S. D., Weissman, S. A., Stauffer, S. R., & Burgey, C. S. (2009). Copper-facilitated Suzuki reactions: Application to 2-heterocyclic boronates. Organic Letters, 11(2), 345–347. https://doi.org/10.1021/ol802556f
Silvestro, S., & Mazzon, E. (2023). Nrf2 Activation: Involvement in Central Nervous System Traumatic Injuries. A Promising Therapeutic Target of Natural Compounds. International Journal of Molecular Sciences, 24(1). https://doi.org/10.3390/ijms24010199
Zhang, X., Wu, Q., Lu, Y., Wan, J., Dai, H., Zhou, X., Lv, S., Chen, X., Zhang, X., Hang, C., & Wang, J. (2018). Cerebroprotection by salvianolic acid B after experimental subarachnoid hemorrhage occurs via Nrf2- and SIRT1-dependent pathways. Free Radical Biology and Medicine, 124, 504–516. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.035
Pan, H., Guan, D., Liu, X., Li, J., Wang, L., Wu, J., Zhou, J., Zhang, W., Ren, R., Zhang, W., Li, Y., Yang, J., Hao, Y., Yuan, T., Yuan, G., Wang, H., Ju, Z., Mao, Z., Li, J., … Liu, G. H. (2016). SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2. Cell Research, 26(2), 190–205. https://doi.org/10.1038/cr.2016.4
Kawahara, T. L. A., Michishita, E., Adler, A. S., Damian, M., Berber, E., Lin, M., McCord, R. A., Ongaigui, K. C. L., Boxer, L. D., Chang, H. Y., & Chua, K. F. (2009). SIRT6 Links Histone H3 Lysine 9 Deacetylation to NF-κB-Dependent Gene Expression and Organismal Life Span. Cell, 136(1), 62–74. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.10.052
Bellezza, I., Giambanco, I., Minelli, A., & Donato, R. (2018). Nrf2-Keap1 signaling in oxidative and reductive stress. Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research, 1865(5), 721–733. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2018.02.010
Santos, L., Escande, C., & Denicola, A. (2016). Potential Modulation of Sirtuins by Oxidative Stress. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2016, 1–12. https://doi.org/10.1155/2016/9831825
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.